Phần phim kể về câu chuyện của các bác sĩ thực tập phẫu thuật, bác sĩ nội trú và những người cố vấn có năng lực của họ khi họ trải qua những khó khăn trong sự nghiệp cạnh tranh mà họ đã chọn. Nó lấy bối cảnh là khu phẫu thuật của Bệnh viện Seattle Grace hư cấu, nằm ở Seattle, Washington. Cốt truyện chính của phần là các nhân vật thích nghi với sự thay đổi, khi đồng nghiệp yêu quý của họ Stevens ra đi sau sự đổ vỡ trong cuộc hôn nhân của cô ấy, OMalley chết trong buổi ra mắt phần - sau khi anh ấy bị xe buýt kéo lê và bác sĩ phẫu thuật tim mạch mới Teddy Altman được nhận làm việc tại bệnh viện. Các cốt truyện tiếp theo bao gồm Shepherd được thăng chức trưởng khoa phẫu thuật, Bệnh viện Seattle Grace sáp nhập với Mercy West lân cận — giới thiệu một số bác sĩ mới và tính mạng của một số bác sĩ bị đặt vào vòng nguy hiểm — khi chồng của một bệnh nhân đã qua đời đang đau buồn lao vào một cuộc xả súng tại bệnh viện, tìm cách trả thù cho cái chết của vợ mình.
